生理藥代動力學(xué)

    生理藥動學(xué)( physiologically based pharmacokinetic，PBPK) 模型是將全身各器官組織以生理、理化、生化的參數(shù)及吸收、分布、代謝與排泄( ADME)相關(guān)的數(shù)據(jù)進(jìn)行公式化的描述，并借助于血液/淋巴循環(huán)網(wǎng)絡(luò)，模擬機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的血液流向，將各器官組織連接起來并遵循質(zhì)量平衡原理進(jìn)行藥物在體內(nèi)的代謝

   1 PBPK的建模方法

    PBPK 模型是基于作用機(jī)制的模型，與傳統(tǒng)房室模型中以濃度-時間數(shù)據(jù)為特性不同的是，PBPK模型是根據(jù)藥物的藥代動力學(xué)(PK)、藥物的生化特性以及機(jī)體解剖學(xué)和生理結(jié)構(gòu)而定，它將每個相應(yīng)的組織器官單獨(dú)作為一個房室看待，房室間借助血液循環(huán)連接，房室的選擇不依賴于某一特定藥物的性質(zhì)，而是將每個房室內(nèi)藥物復(fù)雜的ADME過程簡化，列出質(zhì)量平衡微分方程，再利用計算機(jī)軟件進(jìn)行計算，PBPK模型能夠計算總的代謝產(chǎn)物群體，和那些由于被迅速排泄或代謝而沒有進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)的代謝物質(zhì)。模型不僅可以區(qū)分組織中不同的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，而且還可以描述其轉(zhuǎn)運(yùn)的過程，因此能更好地反映藥物在體內(nèi)的分布情況。

    一般的PK模型是通過“自上而下”法建模，“自上而下”法是利用觀察到的臨床數(shù)據(jù)，估計數(shù)據(jù)均值及主體間可變性，確定藥物PK參數(shù)的方法，而基于機(jī)制的PBPK建模通常使用“自下而上”法，“自下而上”法是利用臨床前藥物的ADME數(shù)據(jù)，使用藥物特異性參數(shù)進(jìn)行體外建模，并利用數(shù)學(xué)方法對生理過程及藥物的作用機(jī)制作出準(zhǔn)確的描述，從而預(yù)測體內(nèi)的PK特征。

    “中間”法是指上述兩種方法結(jié)合，依賴臨床前數(shù)據(jù)和質(zhì)量守恒定律，結(jié)合計算機(jī)模擬預(yù)測藥物的PK 參數(shù)，可以優(yōu)化模型的預(yù)測性能，提高使用PBPK 模型的靈活性。

  2  PBPK模型的結(jié)構(gòu)

    PBPK模型的結(jié)構(gòu)應(yīng)該包括: ①來源于組織的解剖結(jié)構(gòu)，并在機(jī)體的組織或系統(tǒng)中有明確定義的隔室; ②選擇的隔室與建模目的應(yīng)具有關(guān)聯(lián)性?；谝陨蟽牲c(diǎn)選擇的主要組織器官，通過靜脈池與動脈池形成的血液循環(huán)將其連接成1個整體主要器官及血流方向的經(jīng)典生理藥代動力學(xué)模型。構(gòu)建模型首先要明確研究的目標(biāo)器官，除2個血室外，還應(yīng)包括代謝器官(一般為藥物代謝器官肝臟，有時候也可能是腸道) 、消除器官(如腎，也可能是肺或大腸)、給藥器官(如腸、皮膚或肺)、作用器官(如心、腦、脂肪等)。在一些更加細(xì)化的模型中，還將研究目標(biāo)之外的器官分為“快平衡器官”和“慢平衡器官”，以達(dá)到建立最小細(xì)化模型的目的。

    PBPK模型的結(jié)構(gòu)比較靈活，可以根據(jù)研究目的不同構(gòu)建適合的模型。一套 研究數(shù)據(jù)可以通過建立不同目的的PBPK模型，獲得相應(yīng)的結(jié)果?？梢蕴峁┧幬?的代謝信息、靶器官信息、蛋白結(jié)合信息等，結(jié)合藥效學(xué)研究結(jié)果，有助于分析藥物作用的機(jī)制。

       3  PBPK 建模的常用軟件

    PBPK建模中選擇合適的藥動學(xué)軟件是很重要的，需要確定其輸入?yún)?shù)，并利用體外試驗或計算機(jī)模擬等方法對相關(guān)參數(shù)進(jìn)行測定。Berkeley Madonna、Stan、GNU MCSim、MATLAB and Simulink productfamilies、NONMEM、ADAPT 5等開放性軟件已經(jīng)開發(fā)多年，在藥物研發(fā)中的群體藥動學(xué)研究、D優(yōu)化設(shè)計等方面具有重要作用，軟件的應(yīng)用需要大量生理、生化、藥物相關(guān)數(shù)據(jù)以及對用戶友好的輸入和輸出接口。

    Simcyp Simulator、GastroPlus、PK-Sim、CloePredict屬于藥物研發(fā)和監(jiān)管中為PBPK建模設(shè)計的專用軟件系統(tǒng)，它們有獨(dú)立的群體數(shù)據(jù)庫，整合了大部分必需的、不同種屬的生理和生化參數(shù)，旨在為用戶提供友好的模型界面來輸入藥物特異性參數(shù)，并根據(jù)需求選擇模擬預(yù)測、參數(shù)估計和靈敏度分析等選項。Simcyp Simulator可用于人群差異性的預(yù)測，支持很多給藥途徑，包括靜脈注射、口服、吸入給藥、經(jīng)皮給藥。GastroPlus支持的給藥途徑包括: 靜脈注射、口服、眼部給藥、吸入給藥、舌下給藥、口腔黏膜(包括頰黏膜和舌下黏膜)給藥等，可以進(jìn)行種屬間外推，預(yù)測化合物在人體內(nèi)的血漿和各個組織藥-時曲線，預(yù)測不同劑量下動物的藥-時曲線，模擬不同年齡人群的藥物代謝動力學(xué)(PK)行為等。PK-Sim支持的給藥途徑有: 靜脈注射、口服、皮下注射、真皮給藥和用戶自定義，靈活性較高，且所有的模型參數(shù)都可用于特定案例，其模型結(jié)構(gòu)固定，不需要專業(yè)的建模知識。Cloe Predict支持靜脈注射和口服，該軟件是一件基于服務(wù)器的產(chǎn)品，能模擬簡單的完整PK過程和藥物的理化性質(zhì)。

 4   PBPK模型的應(yīng)用

    用PBPK 模型可以: (1)預(yù)測任何組織和器官中藥物及代謝產(chǎn)物濃度的經(jīng)時過程; (2)定量地描述病理、生理參數(shù)變化對藥物處置的影響; (3)結(jié)合體外數(shù)據(jù)預(yù)測藥物在體內(nèi)PK行為，或?qū)⒃趧游镏蝎@得的結(jié)果外推至人體，預(yù)測藥物在人體血液及組織中的濃度。

    PBPK模型應(yīng)用的范圍主要包括2個領(lǐng)域：環(huán)境、藥物毒性和危險性評估; 藥物動力學(xué)和新藥開發(fā)。PBPK建立的數(shù)學(xué)模型，可以整合不同劑量-效應(yīng)和機(jī)械數(shù)據(jù)，從而更準(zhǔn)確地將動物實驗數(shù)據(jù)外推到人類，評估在毒性環(huán)境下對人體的危害，這是模型發(fā)展初期主要應(yīng)用的領(lǐng)域。近些年，模型在藥代動力學(xué)研究和新藥研發(fā)中的應(yīng)用逐漸增多，此外在群體藥代動力學(xué)研究、藥物相互作用研究、PK-PD等研究中也顯示出其優(yōu)勢和特色。

   5  不足與展望

    PBPK模型的應(yīng)用多種多樣，已廣泛應(yīng)用于工業(yè)、學(xué)術(shù)和監(jiān)管領(lǐng)域，但也有不足之處，由于建立模型需要較多的模型參數(shù)值，而這些模型參數(shù)值的獲得需要大量的實驗測量，其成本較大，且有些物種的參數(shù)較難獲得，所以并不總能建立科學(xué)可信的PBPK模型。

    另外，來自體外測定或計算機(jī)模擬的方法輸入?yún)?shù)的變異性較高，與人體生理學(xué)相關(guān)的輸入?yún)?shù)的精確值較低，物種體外-體內(nèi)相關(guān)性較差且存在不確定性等問題限制了吸收預(yù)測、目標(biāo)人群中的暴露預(yù)測和藥物開發(fā)中藥物相互作用(DDI)風(fēng)險評估等領(lǐng)域的應(yīng)用。

    因此，隨著藥物相關(guān)知識的積累，努力改進(jìn)體外試驗，更好地了解影響藥物暴露的因素及其在不同個體中的變異性，以及提高系統(tǒng)參數(shù)的可信度可以擴(kuò)大PBPK模型的應(yīng)用范圍。隨著PBPK模型的不斷發(fā)展，以期最終達(dá)到個性化給藥建議的目的，以提供安全有效、個性化的給藥方案并避免不良的DDI。

參考文獻(xiàn)

[1] Zhuang X, Lu C. PBPK modeling and simulation in drug research and development[J]. Acta Pharm Sin B, 2016, 6(5): 430-440.

[2]  Kuepfer L, Niederalt C, Wendl T, et al. Applied Concepts in PBPK Modeling: How to Build a PBPK/PD Model[J]. CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol, 2016, 5(10): 516-531.